Forskere tilknyttet Driv og det de forsker på
Forskere tilknyttet Driv forsker på flere ulike ting innen fagområdet translasjonell forskning. Her kan du gjøre deg kjent med de ulike områdene og finne informasjon om forskningsprosjekter, forskergrupper og andre initiativer knyttet til fagområdet.
BRCA1 epimutasjoner og kvinnekreft
Kontaktperson: Stian Knappskog
I livets første fase, før et foster påvirkes av egne hormoner, er forskjellen mellom kjønnene få. En stor forskjell er imidlertid at jente-foster har to aktive X-kromosom i de første 4-5 dagene, mens gutte-foster bare har ett, og at jente-foster deretter gjennomgår X-kromosom inaktivering for å sikre at bare ett X-kromosom forblir aktivt pr. celle. Vi tror at epigenetiske endringer (epimutasjoner) som skjer like før eller under X-kromosom inaktivering er en underliggende årsak til en stor andel av kvinne-kreft, og potensielt også mange andre kvinne-spesifikke sykdommer.
Trippel negativ brystkreft (TNBC) er den mest aggressive formen for brystkreft. Rundt fem prosent av tilfellene er forårsaket av arvelige patogene genetiske varianter i BRCA1, mens det store flertallet ikke har noen kjent direkte årsak, og ansees som "sporadiske". Vi har nylig gjort et stort gjennombrudd, ved å finne at normale celler med epimutasjoner i BRCA1 finnes spredt, som en mosaikk, i kroppen til mellom fem til ti prosent av friske kvinner, og at dette gir en betydelig økt risiko for TNBC. Våre data tyder på at så mange som 20% av alle TNBC kan skyldes underliggende BRCA1 epimutasjoner. Siden mosaikk-mønsteret er til stede i vev som kommer alle tre kimlag fra fosterstadiet, og vi ser det hos nyfødte, må epimutasjonene ha oppstått tidlig i fosterstadiet.
Det eksakte tidspunktet og mekanismen bak BRCA1 epimutasjoner, samt distribusjonen av affiserte celler i vevet der kreft oppstår, er ukjent. For å adressere dette, vil vi svare på tre hovedspørsmål: (i) vi vil finne det eksakte tidspunktet for når BRCA1 epimutasjoner skjer, ved hjelp av konkordans-studier i eneggede tvillinger med kjent tidspunkt for foster-splitt, og ved sporing av enkeltcellers evolusjonslinje i individer. (ii) vi vil bestemme hvilken påvirkning antall X-kromosomer har; (iii) vi vil kartlegge distribusjonen av BRCA1-epimuterte celler i normal brystvev, for å se om slike celler er anriket i høy-risiko områder av brystet.
Prosjektet vil åpne nye forskningsfelt langt utover BRCA1 og brystkreft, siden resultatene vil gi kunnskap om mekanismer som er svært relevante for andre tumor suppressor-gen og andre krefttyper hos kvinner. Resultatene kan også generaliseres som konsept utover kreft, siden tidlige embryonale epimutasjoner trolig også er en uutforsket årsak til mange andre kvinne-spesifikke sykdommer.
Forskning på eggstokkreft
Kontaktperson: Line Bjørge
Eggstokkreft rammer årlig rundt 500 kvinner i Norge, og til tross for initial behandlingsrespons, opplever de fleste tilbakefall. Vår forskning tar en helhetlig tilnærming til sykdommen, med mål om å utvikle mer presise og effektive behandlingsstrategier. Gjennom prosjektporteføljen Rethinking Ovarian Cancer (RETHINK) kombinerer vi avansert tumorprofilering, prekliniske modeller, antistoffbaserte terapier og klinisk translasjon. Vi utvikler 3D-vevsmodeller, multi-omics-verktøy for dyp tumorprofilering og innovative immunterapeutiske løsninger, inkludert kirurgi-assistert immunterapi.
Vårt forskningsteam har eksistert i mer enn 15 år, og kalles for INOvA (Innovative Novel Ovarian Cancer Treatment Approaches) og er basert på tverrfaglig samarbeid mellom forskere og klinikere, og er støttet av nasjonale og internasjonale forskningsmidler. Vi jobber aktivt for å forstå tumorens mikromiljø og identifisere nye biomarkører og behandlingsalternativer som kan forbedre presisjonsmedisin for pasienter med eggstokkreft.
Tidlig overgangsalder og autoimmunitet
Kontaktperson: Eystein Husebye (ekstern lenke)
Senter for Prematur overgangsalder og autoimmunitet er ett fireårig forskningsprosjekt under ledelse av professor Eystein Husebye.
Senteret forsker på prematur ovarial insuffisiens (POI), en tilstand hvor eggstokkene slutter å fungere normalt før en kvinne fyller 40 år og rammer ca 3 % av kvinner. Dette resulterer i for tidlig overgangsalder og hormonelle forstyrrelser. Foruten infertilitet inkluderer konsekvensene av POI økt risiko for hjerte- og karsykdommer, osteoporose, demens og autoimmune sykdommer. Hormonbehandling motvirker menopausale symptomer assosiert med POI, men det finnes foreløpig ingen behandling for å gjenopprette, eller forbedre fruktbarheten. Til tross for disse alvorlige konsekvensene for kvinnens helse er årsaken til POI fortsatt ukjent hos flertallet av kvinner, og sykdomsmekanismene er understudert.
POI er en heterogen lidelse med mange ulike årsaker der autoimmunitet står for 3-30 % av tilfellene. Den underliggende årsaken hos disse kvinnene er et immunologisk angrep på eggstokkene som forårsaker funksjonell skade. Den gradvise ødeleggelsen av eggstokkene gir et mulighetsvindu for å stoppe immunangrepet med immunterapi. Å etablere en sikker autoimmun årsaksmekanisme for POI er derfor viktig, men er fortsatt utfordrende ettersom eggstokkspesifikke autoantistoffer ennå ikke er identifisert, noe som understreker et behov for bedre diagnostiske tester.
Videre er mekanismene for hvordan kjønnshormoner modulerer immunsystemet og påvirker risikoen for autoimmunitet fortsatt uklare, selv om vi og andre tidligere har vist en høy forekomst av autoimmun sykdom hos kvinner med POI. Å utforske endringene i immunsystemet hos unge kvinner i overgangsalderen kan østrogens rolle for utvikling av autoimmune sykdommer avklares.
Gjennom et tverrfaglig nasjonalt og internasjonalt samarbeid har dette prosjektet som mål å gi unik innsikt i en sykdom med ødeleggende konsekvenser for unge kvinner, avdekke kjønnsspesifikke trekk ved immunsystemet, og bringe diagnostiske verktøy og ny immunmodulerende behandling til klinikken med sikte på å gjenopprette fruktbarhet.
Prosjektets hovedmål er å forbedre diagnostisk presisjon og behandling av ovariesvikt.
Dette skal oppnås gjennom fire arbeidspakker.
(1) Identifisere nye autoantigener og autoantistoffer som retter seg mot eggstokkceller hos kvinner med POI - leder André Sulen
Å identifisere autoantistoffer som er helt spesifikke for sykdommen vil gjøre det mulig å kunne diagnostisere hvorvidt pasientene har en autoimmun årsak bak ovariesvikten raskt og sikkert og legge til rette for korrekt behandling. Vi vil bruke en metode kalt PhiP-seq, i samarbeid med Mark Anderson (USCF, USA), for å identifisere potensielle autoantistoffkandidater i serum fra kvinner med POI. Funn vil bli verifisert i laboratoriesetting. Vi vil også sammenligne treff med serum fra menn med autoimmun sykdom for å sikre at antistoffene er spesifikke for kvinner for. Hvis vi klarer å finne lovende autoantistoffer vil disse utvikles videre for å se om de kan brukes til diagnostisering i klinikken
Når vi har funnet autoantistoffer vil vi se hvordan deres mål (antigener) uttrykkes i cellene. Både i hvilket vev, mengde og i forhold til de lokale immuncellene. Dette vil gi oss en økt forståelse av hvordan sykdommen forløper seg. Vi vil også bruke andre organer og offentlige tilgjengelige datasett for å finne ut hvorvidt dette er spesifikt for eggstokkcellene.
(2) Identifisere hvordan østrogenmangel bidrar til patogene veier i autoimmune sykdommer - leder Bergithe Eikeland Oftedal
For å identifisere østrogens påvirkning på immunsystemet og hvordan dette bidrar til autoimmune sykdommer, vil vi bruke enkeltcelle-RNA-sekvensering, kombinert med in vitro-studier av primære immunceller og flowcytometri-analyse av blodceller fra POI-pasienter. Disse utforskende studiene vil gi innsikt i østrogens rolle i utviklingen av POI og generere nye hypoteser om sykdomsmekanismer. Denne informasjonen er avgjørende for å utvikle nye behandlingsstrategier og vil informere om mulige strategier for immunmodulering for å reversere POI. Den brede screening av cytokiner kan også identifisere nyttige biomarkører for autoimmun POI.
(3) Fastslå den genetiske bidraget til POI - leder Eirik Bratland og Elinor Vogt
Vi vil bruke eksomsekvensering for å finne det genetiske bidraget til POI. Eksomsekvensering gjør det mulig å analysere alle kodende regioner av genomet. Ved å sekvensere eksomet til kvinner med autoimmun POI, kan forskere identifisere genetiske varianter som kan bidra til utviklingen av tilstanden. Dette inkluderer både kjente og nye mutasjoner i gener som er involvert i eggstokkfunksjon og autoimmunitet. Identifisering av slike varianter kan gi innsikt i de molekylære mekanismene bak POI og potensielt avsløre nye terapeutiske mål.
Etter å ha identifisert genetiske varianter gjennom eksomsekvensering, er det viktig å utføre funksjonelle studier for å forstå deres biologiske betydning. Dette innebærer å undersøke hvordan de identifiserte variantene påvirker gen- og proteinfunksjon. For eksempel kan forskere bruke cellekulturmodeller for å studere effekten av mutasjonene på cellevekst, differensiering og overlevelse. Funksjonell validering er avgjørende for å bekrefte at de identifiserte variantene faktisk bidrar til POI og ikke bare er tilfeldige funn.
(4) Immunterapi ved autoimmun ooforitt - leder Marianne Øksnes og Elinor Vogt
Vi har i en tidligere mindre studie i samarbeid med Karolinska Instituttet vist lovende resultater for å forbedre fertiliteten hos kvinner med autoimmun POI ved hjelp av immunmodulerende terapi. Vi skal nå utvide denne studien til en multisenter, dobbeltblind, placebokontrollert, randomisert studie som undersøker effekten av immunmodulerende terapi hos 40 kvinner med autoimmun POI i Skandinavia.
Vi håper at positive resultater i denne studien vil kunne føre til at denne behandlingen med rituximab skal føre til at det etterhvert blir standard behandling til kvinner med POI.
Kvinner med nevrologisk sykdom og legemiddelsikkerhet i svangerskapet
Kontaktperson: Marthe-Helene Bjørk
Epilepsi og migrene rammer opptil én av fire kvinner i fruktbar alder. Usikkerhet rundt tryggheten av legemidler mot disse tilstandene i svangerskapet, gjør at mange ikke får effektiv behandling.
Tidligere forskning har vist at noen anfallsforebyggende legemidler, som valproat (handelsnavn Orfiril i Norge) som er effektiv mot epilepsi og migrene gir høy risiko for medfødte misdannelser som ryggmargsbrokk og nevroutviklingsforstyrrelser som autisme. Dette har medført i stopp av bruk av legemiddelet til kvinner i hele Europa med mindre det ikke finnes andre alternativ. Det er nødvendig å finne ut hvilke av de nye og effektive anfallsforebyggende legemidler kvinner trygt kan bruke.
Professor i nevrologi, Marte-Helene Bjørk, har ledet prosjektet SCAN AED som samlet omfattende helseregisterdata på alle barn født i Norden. Bjørk og teamet hennes undersøkte hvilke legemidler mødrene til disse fem millioner barna brukte, og hvilke diagnoser barnet senere fikk. Forskerne fant ut at noen anfallsforebyggende legemidler ser ut til å være trygge: Som lamotrigin (Lamictal) og levetiracetam (Keppra) brukt alene eller i kombinasjon. Barn som ble utsatt for legemiddelet topiramat (Topimax) i svangerskapet hadde høy risiko både for misdannelser og for autisme og psykisk utviklingshemming. Funnene våre førte til et nytt gravidietsforebyggende program for topiramat i Europa vinteren 2023. Topiramat er i bruk for migrene og epilepsi.
Det er varslet store endringer i de kliniske behandlingsretningslinjene for disse tilstandene internasjonalt som vil føre til tryggere behandling for kvinner.
SCAN AED er finansiert av NordForsk.
Bergen forskningsgruppe for gynekologisk kreft
Kontaktperson: Camilla Krakstad
Forskningsgruppen ledes av Professor Camilla Krakstad ved Klinisk institutt 2 og CCBIO, UiB, og er også tett forankret til Kvinneklinikken i Bergen, Haukeland Universitetsjukehus.
Gruppen arbeider med gynekologisk kreft og har et spesielt fokus på å forbedre diagnostikk og behandling for pasienter med kreft i livmoren.
Grunnlaget for vår forskning er delt: Vi har svært dyktige og nysgjerrige forskere med ulik bakgrunn som alle har et brennende ønske om å forske til nytte for pasientene, vi har et svært godt samarbeid med klinikken som gjør at vi kan samle prøver og data fra aktuelle pasiente og vi har positive pasienter som sier ja til å bidra i forskning.
Fagmiljøet består av både klinikere og basalforskere som gjennom samarbeid benytter ulike metoder for å finne ny viten om gynekologisk kreft. Vi har de siste årene funnet flere interessante biomarkører som kan gi forbedret diagnostikk slik at pasienter får en mer optimal behandling. Vi bidrar i kliniske studier og gjør undersøkelser av hvordan behandlingen påvirker pasienters livskvalitet i årene etter en kreftdiagnose. Vi arbeider også svært tett med forskningsgruppen til professor Ingfrid S. Haldorsen ved Mohn Imaging and Visualization center for å undersøke hvordan vi best kan benytte radiologiske data i diagnostikk.
Vi har også stort fokus på å finne mekanismer som fører til kreftspredning og resistens til behandling. I slike prosjekt benytter vi avanserte cellemodeller eller genetiske analyser for å undersøke endringer som er knyttet til alvorlig sykdom.
Forskningsgruppen består av rundt 25 medlemmer og har finansiering fra UiB, Helse Vest, Kreftforeningen, Norges forskningsråd og Trond Mohn forskningsstiftelse.
Vulvakreft
Kontaktperson: Daniela Elena Costea
Kreftsykdom utgående fra de ytre kvinnelige kjønnsorganer (vulva og vagina) er en sjelden kreftform hvor der er blitt lite forsket på. Forekomsten av denne type kreft øker jevnt, spesielt hos kvinner under 60 år. I Norge diagnostiseres omtrent åtti pasienter årlig.
Til tross for heterogeniteten til denne sykdommen, får de fleste pasientene samme standardbehandling. Prognosen for disse kvinnene er fortsatt dårlig da det ikke finnes noen effektiv behandling, verken for lokal avansert stråleresistent sykdom eller systemisk sykdom. En av de største utfordringene er å forstå hvorfor pasienter med lignende sykdomskarakteristika utvikler seg ulikt til tross for samme primære behandlingsregime.
Biomarkører for pasientstratifisering er ennå ikke identifisert i denne kreftypen. Forskningsgruppen er opptatt ved å definere biomarkører for individualisert behandling i denne krefttypen, samt å etablere representative eksperimentelle modeller som kunne brukes til å forstå mer av biologien av denne krefttypen og til å teste medisiner.
Organoider er in vitro tredimensjonale vevskultur modeller som speiler mest nøyaktig opprinnelige svulster. De er et lovende verktøy for valg av persontilpasset behandling. En av gruppens hovedmålsetninger er å etablere en organoid plattform for kreft i vulva. Denne vil danne basis for identifikasjonen av biologiske egenskapet ved svulstene og til å karakterisere komme nærmere et svar på hvilken medisin som virker.
Dette er et samarbeid mellom Forskningsgruppe for eksperimentell patologi (ledet av Daniela Elena Costea) ved Gades laboratorium for patologi, UiB, og professor Line Bjørge ved Kvinneklinikken, Haukeland Universitssjukehus og Klinisk institutt 2, UiB.