Njølstad-gruppen

Vi er i gang med en studie der vi kartlegger pasienter med genvarianter av ukjent betydning (VUS) i gener som gir MODY1, MODY3 og MODY5. Det dreier seg om pasienter registrert i MODY-registeret, som tidligere har vært undersøkt med gentesting på grunn av klinisk mistanke om monogen diabetes uten at det foreligger et sikkert gensvar. Man vet med andre ord ikke om deres genendring er assosiert med diabetes eller ikke. Pasientene innkalles til grundige kliniske og fysiologiske undersøkelser og man tester respons på lavdose sulfonylurea. Familiemedlemmer tilbys også gentest for å komme nærmere svaret på om diabetes og genvarianten er assosiert med hverandre.

I diagnostikken kan det være vanskelig å skille mellom sykdomsgivende (patogene) og godartete varianter som oppstår i disse genene. Funksjonelle analyser, som undersøker effekten av endringene på proteinnivå ved bruk av cellemodeller, har vist seg å være et verdifullt hjelpemiddel for å kunne klassifisere variantene riktig. Analyser viser at noen av de undersøkte variantene ikke påvirker den normale funksjonen av genproduktet, og dermed blir ansett som ikke-patogene. Andre, derimot, endrer den normale proteinfunksjonen - og disse variantene vil dermed reklassifiseres som patogene eller sykdomsgivende, og pasientene som bærer disse variantene vil således tilbys persontilpasset behandling i form av tabletter.

Flere av de 11 MODY-typene som er identifisert til nå, men også nye diabetessyndromer, er beskrevet først her på Senter for Diabetesforskning, noe som gjør at pasientene sikres optimal oppfølging og korrekt behandling. En viktig oppdagelse utledet herfra var at barn med nyfødtdiabetes kunne slippe smertefulle insulininjeksjoner, og bør behandles med sulfonylurea (Sagen et al., Diabetes, 2004). Studien ble omtalt på nrk.no. Ti års oppfølging av disse pasientene viste at behandlingen er trygg og gir varig og forbedret blodsukkerkontroll i forhold til insulin (Bowman et al., Lancet Diabetes Endocrinol., 2018). Denne artikkelen mottok «beste vitenskapelige artikkel» samme år av Norsk Barnelegeforening. Studien ble omtalt på universitetets egne nettsider her. En annen studie har koblet nyfødtdiabetes til kognitive forstyrrelser som avhenger av genotypen til pasienten (Svalastoga et al., Diabetes Care, 2020). Med dette kan man sikre at barna får tverrfaglig oppfølging for sin komorbiditet tidlig. Studien ble omtalt på dagensmedisin.no.

Det er ofte svært vanskelig å vite om akkurat den genvarianten du bærer på gir en økt risiko for sykdom eller ikke. Vi har nylig bidratt til en stor studie hvor man har analysert effekten av rundt 100 ulike varianter av HNF1A genet. Det er brukt maskinlæring til å lage et system som klassifiserer genvariantene fra normalvarianter til sykdomsfremkallende. Ved hjelp av denne teknologien kan man gi et godt estimat på om det er en normal genvariant man besitter eller en variant som gir økt risiko for diabetes. Genmateriale fra over 15,000 pasienter hentet fra pasientregistre fra England og Norge inngår i studien som ble publisert i tidsskriftet American Journal of Human Genetics (Althari et al., Am. J. Hum. Genet., 2020) og nyhetssaken ble omtalt på forskning.no.

Ved å benytte eksomsekvensering i en norsk familie, har vi oppdaget den genetiske årsaken til SHORT syndrom; kortvoksthet, lipodystrofi, diabetes og insulinresistens. Årsaken er en hotspot mutasjon i genet PIK3R1 som koder for P85, et protein som regulerer grunnleggende cellulære prosesser som metabolisme og vekst. Vi har også funnet at mutasjonen fører til nedsatt interaksjon mellom P85a og IRS-1, og redusert AKT-mediert signalisering av insulin. Normal PI3K-aktivitet er avgjørende for adipose differensiering og insulinsignalisering. Mutert PIK3R1 gir derfor en unik kobling mellom lipodystrofi, vekst og insulinsignalisering. Artikkelen (Chudasama et al., Am. J. Hum. Gen., 2013) ble kåret til «beste vitenskapelige artikkel» i 2013 ved Det medisinske fakultet ved Universitetet i Bergen.

Ved å dra nytte av våre store registre av MODY-type diabetes, har vi avdekket at SUMOylering er en mekanisme for regulering av det diabetes-assosierte enzymet glucokinase (Aukrust et al., Biol. Chem., 2013). Vi har oppdaget at destabilisering, aggregering og nedbrytning av proteiner som kodes av diabetesgener er nye mekanismer for hvordan GCK-MODY (MODY2) utvikles (Negahdar et al., Mol. Cell. Endocrinol., 2014).

Et nytt samarbeid er initiert med Broad Institute of Harvard University og Massachusetts Institute of Technology (MIT). Dette har foreløpig resultert i tre studier:

1. Ved å benytte panelsekvensering (next-generation sequencing) av 4000 personer fra en befolkningsstudie i USA, og deretter sammenligne resultatene med genetiske funn i det norske MODY-registeret, fant vi at en betydelig andel personer i den generelle befolkningen er bærere av sjeldne varianter i MODY-genene. Dette funnet har vidtrekkende konsekvenser for hvordan å kunne predikere en persons risiko for å utvikle MODY, eller andre mendelsk nedarvede sykdommer (Flannick et al., Nat. Genet., 2013).

2. Ved genotyping eller sekvensering av ~150,000 individer fra flere befolkningsbaserte kohorter inkludert i den norske HUNT-studien, identifiserte vi 12 sjeldne varianter i SLC30A8, som koder for sink transporteren ZnT8. Bærere av disse sjeldne variantene viste redusert risiko for type 2 diabetes, samt nedsatt glukosenivå. Dette åpner opp muligheten for å redusere risiko for diabetes eller behandle sykdommen ved nye legemidler som nedregulerer eller slår av SLC30A8 (Flannick et al., Nat. Genet., 2014).

3. Ved eksomsekvensering av 4000 personer fra Mexico, oppdaget vi den sjeldne mutasjonen E508K i MODY-genet HNF1A (MODY3). Vi fant at denne påvirker den normale funksjonen til HNF-1A ved å redusere faktorens evne til å kunne skru på andre gener. Det viktige med studien er at man nå kan finne undertyper av type 2 diabetes, og at disse kan være gjenstand for persontilpasset medisinering da vi vet at sulfonylureatabletter er beste behandlingsform ved MODY3. Artikkelen (Estrada et al., JAMA, 2014) ble kommentert i New York Times.